Muzeum Przyrodnicze ISEZ PAN wywodzi się z Komisji Fizjograficznej Towarzystwa Naukowego Krakowskiego powstałej w 1865 r. Początkowo zbiory gromadzono w budynku uniwersyteckim przy ulicy św. Anny, a w 1870 r. przeniesiono je na poddasze gmachu Towarzystwa Naukowego Krakowskiego (od 1873 r. Akademii Umiejętności) przy ulicy Sławkowskiej. W Muzeum przedstawiane były zbiory geologiczne, oraz okazy flory i fauny.
Pierwszą ekspozycję, kolekcje ornitologiczne K. Wodzickiego oraz zbiory geologiczne i paleontologiczne otwarto dla zwiedzających w 1888 r. W latach 1896–1914 siedziba Akademii Umiejętności była stopniowo rozbudowywana, a w 1922 r. została ponownie otwarta wystawa przyrodnicza.
W 1930 r. Muzeum wzbogaciło się o unikalny, liczący około 30 tysięcy lat, okaz nosorożca włochatego ze Staruni na Podkarpaciu wschodnim. W okresie II Wojny Światowej najcenniejsze zbiory muzealne ewakuowano do piwnic i na parter budynku. Po wojnie ekspozycję muzealną otwarto w 1946 r. Na parterze wystawiono zbiory geologiczne, a na poddaszu urządzono nową ekspozycję zoologiczną „Fauna Polski i obszarów tropikalnych” oraz paleontologiczną „Fauna plejstocenu Polski”.
W 1953 r. zbiory Muzeum Przyrodniczego zostały rozdzielone między trzy nowo powstałe placówki Polskiej Akademii Nauk. Przy ulicy Sławkowskiej pozostały kolekcje zoologiczne.
Rozbudowa pracowni naukowych i biblioteki, przy równoczesnym remoncie gmachu, odbiła się niekorzystnie na ekspozycji muzealnej, którą stopniowo redukowano. Planowane od wielu lat przeniesienie ekspozycji muzealnej poza siedzibę Akademii udało się zrealizować dopiero w 1992 r. przez zakup budynku dawnej „Łaźni Rzymskiej” przy ul. św. Sebastiana.
Po wstępnej adaptacji nowych pomieszczeń, w styczniu 1993 r. otwarto pierwszą wystawę „Muszle morskie”, a następnie urządzono kilkanaście wystaw okresowych. W 1995 r., z okazji 130-lecia Muzeum, przygotowano wystawę historyczną i odtworzono w nowym miejscu wystawę stałą „Fauna plejstocenu Polski”.
Do 2007 r. na terenie Muzeum zorganizowano ponad 70 wystaw okresowych, w tym 9 przy współpracy z zagranicznymi muzeami m.in. z Francji, Szwajcarii, Ukrainy, Niemiec. Muzeum przygotowało ponad 40 wystaw wyjazdowych w Polsce oraz kilkanaście konferencji ogólnopolskich i międzynarodowych.
Zbiory Muzeum liczą ponad 2 miliony okazów. W ostatnich latach wzbogaciły się o cenne darowizny m. in. kolekcję bursztynu (dar Jacka Serafina), kolekcję minerałów i skamieniałości (dar prof. Zbyluta Grzywacza), zbiór wulkanitów (dar Zygmunta Holcera).